Ugrás a tartalomhoz

Impulzív jelenségek modelljei

Karsai János

Typotex

11.2. Infúzió vagy injekció: egyrekeszes modell

11.2. Infúzió vagy injekció: egyrekeszes modell

A rekeszrendszerek áttekintésénél megfogalmaztuk a folyamatos és a szakaszos adagolásokat leíró általános alakú differenciálegyenleteket. Most a legegyszerűbb egyrekeszes rendszerre vonatkozó adagolási stratégiákkal foglalkozunk. Betegként is tudjuk, hogy a cél a gyógyszer biztonságos bejuttatása a szervezetbe, a lehető legjobb hatás elérése, legkisebb mellékhatás és költségek mellett.

Egyrekeszes modellek az infúziós és injekciós adagolások legegyszerűbb modelljei. Megjegyezzük, hogy a tablettás adagolások leírásához legalább két rekesz szükséges. Feltételezzük, hogy a szervezet homogén, és a beadott anyag azonnal késleltetés nélkül egyenletesen eloszlik. Megjegyezzük, hogy példáink paraméterei nem valódiak, a jó ábrázolhatóság érdekében választjuk meg őket.

Egy dózis

Tegyük fel, hogy a gyógyszer felszívódása elsőrendű, azaz differenciálegyenlete

x^'=–kx. x ' = - k ? x . (11.2.1)

Legyen a t_0=0

t 0 = 0 pillanatban beadott anyag mennyisége x_0 x 0 . Ha újabb adag beadása nem történik, akkor az anyag mennyisége az x_0e^(–kt) x 0 ? ? - k ? t formula szerint változik. Gyakorlati problémák esetén a k állandót a mérési adatok alapján, görbeillesztéssel határozzák meg. Lásd az elektronikus melléklet 19.5. fejezetét. A megoldást a 2.2. fejezetben ismertetett utasításokkal határozhatjuk meg. Legyen k=1 k = 1 és x_0=1 x 0 = 1 . A megoldás jól ismert alakja:

Infúzió

A gyógyszer és más anyagok mennyiségének megfelelő szinten tartásához kórházi körülmények között az infúzió a legpontosabb eljárás. Tegyük fel, hogy az infúzió áramlási sebessége állandó I0. Ekkor a változást leíró egyenlet

x^'=–kx+I0. x ' = - k ? x + I0 . (11.2.2)

Az x(0)=0

x ? ( 0 ) = 0 kezdőértékhez tartozó megoldás:

xdot=–kx+I0;

xdot = - k ? x + I0 ;

thsol[t_]=x[t]/.DSolve[{x^'[t]==–kx[t]+I0,x[0]==0},x[t],t][[1]]

thsol [ t_ ] = x [ t ] /. ? DSolve [ { x ' [ t ] == - k ? x [ t ] + I0 , x [ 0 ] == 0 } , x [ t ] , t ] [ 1 ]

(e^(–kt)(–1+e^(kt))I0/k)

? - k ? t ? ( - 1 + ? k ? t ) ? I0 k

Grafikonja:

Plot[thsol[t]/.{k›2,I0›2},{t,0,3}];

Plot [ thsol [ t ] /. ? { k 2 , I0 2 } , { t , 0 , 3 } ] ;

Az egyenlet egyensúlyi helyzete pedig:

Solve[xdot==0,x][[1]]

Solve [ xdot == 0 , x ] [ 1 ]

{x›(I0/k)}

{ x I0 k }

A 8.2. fejezetben a lineáris rendszerek stabilitására vonatkozó megfontolások szerint ez az egyensúlyi helyzet globálisan aszimptotikusan stabilis. Ismerve az adott anyag k felszívódási rátáját és az optimális terápiás szintet, az infúzó I0

I0 áramlási sebességét beállíthatjuk.

Ismételt injekciók

Most az anyagot injekció formájában adjuk be. Tegyük fel, hogy minden t_i

t i pillanatban II_i II i nagyságú dózis jut a szervezetbe. Az impulzusokra I és I_i I i helyett az II illetve jelölést II_i II i alkalmazzuk, mert a Mathematica-ban I a komplex egységgyököt jelöli. Ekkor a folyamatot az alábbi impulzív rendszer írja le:

x^'=–kx, t?t_i x(t_i+0)=x(t_i–0)+II_i x ' = - k ? x , t ? t i x ? ( t i + 0 ) = x ? ( t i - 0 ) + II i (11.2.3)

Most tekintsük azt az esetet, amikor t_i=iT

t i = i ? T és II_i=II II i = II , vagyis egyenletes időközökben azonos nagyságú a dózis.

x^'=–kx, t?iT x(iT+0)=x(iT–0)+II. x ' = - k ? x , t ? i ? T x ? ( i ? T + 0 ) = x ? ( i ? T - 0 ) + II . (11.2.4)

Példánkban k=0.5, T=1

k = 0.5 , T = 1 és II=1 II = 1 . Először megvizsgáljuk a rendszer alaptulajdonságait, majd matematikai és a gyógyszerrel kapcsolatos kérdéseket fogalmazunk meg, végül újabb kísérleteket végzünk. A rendszer és a paraméterek:

eqnparm={k›0.5};xvar={x};xdot={–kx}; Clear[T,I0];Imax=50;Iparm={T›N[1.],I0›1}; tn=Table[iT,{i,0,Imax}]; IIn=Table[{I0},{i,0,Imax}]/.Iparm; Dozis[n_,tn_List,x_List]:=x+IIn[[n]]; t0=0; t1=10; x1=0; x2=3.5;

eqnparm = { k 0.5 } ; xvar = { x } ; xdot = { - k ? x } ; Clear [ T , I0 ] ; Imax = 50 ; Iparm = { T N [ 1. ] , I0 1 } ; tn = Table [ i ? T , { i , 0 , Imax } ] ; IIn = Table [ { I0 } , { i , 0 , Imax } ] /. ? Iparm ; Dozis [ n_ , tn_List , x_List ] := x + IIn [ n ] ; t0 = 0 ; t1 = 10 ; x1 = 0 ; x2 = 3.5 ;

Oldjuk meg a rendszert különböző kezdeti adatokkal:

x0tab={{0},{1},{2},{3}};

x0tab = { { 0 } , { 1 } , { 2 } , { 3 } } ;

Sol=IDESolve[xdot/.eqnparm,xvar,tn/.Iparm,Dozis,x0tab,{t,t0,t1}];

Sol = IDESolve [ xdot /. ? eqnparm , xvar , tn /. ? Iparm , Dozis , x0tab , { t , t0 , t1 } ] ;

Ábrázoljuk a megoldásokat egy ábrában:

Plot[Evaluate[Sol],{t,t0,t1},PlotRange›{x1,x2}];

Plot [ Evaluate [ Sol ] , { t , t0 , t1 } , PlotRange { x1 , x2 } ] ;

  • Észrevételek, sejtések

Vegyük észre, hogy az infúziós modellel ellentétben a rendszernek nincs konstans egyensúlyi helyzete. Ellenben a periodikus bevitelből adódóan sejtjük, hogy van egy aszimptotikusan stabilis periodikus megoldás. A sejtés igaz (Giordano, Weir, Fox: A first course in mathematical modeling [12]). Ez a megoldás a periódussal való eltolástól eltekintve egyértelmű (7.2. fejezet).

A rendszer paramétereit úgy kell megválasztanunk, hogy ez a periodikus megoldás a kívánt terápiás tartományba essen. A minimális terápiás érték alatt a gyógyszer még nem fejt ki hatást, de mellékhatások jelentkezhetnek, a maximális érték felett pedig a túladagolás miatt fokozottak a káros hatások, és a költségek is magasabbak.

Azt is látjuk, hogy az első dózis megváltoztatásával elérhetjük, hogy az adott megoldás gyorsabban a periodikus megoldás közelébe kerüljön. Mielőtt a periodikus megoldás létezését megmutatnánk formálisan is, vizsgáljuk meg, milyen hatással van a megoldásokra a dózisok beadása közti idő és a dózisok nagyságának a változtatása.

  • Animáció: a dózisok ideje változik E

    E

A következő animációban a T időtartam változásának függvényében vizsgáljuk a rendszer megoldásait.

x0={{0}}; T0=0.5; T1=1.5; dT=(T1–T0)/8;

x0 = { { 0 } } ; T0 = 0.5 ; T1 = 1.5 ; dT = ( T1 - T0 ) / 8 ;

AnimT=Table[ Plot[Evaluate[IDESolve[xdot/.eqnparm,xvar,tn,Dozis,x0,{t,t0,t1}]],{t,t0,t1}, PlotRange›{x1,x2},PlotStyle›{RGBColor[(T–T0/T1–T0),0,0]}],{T,T0,T1,dt}];

AnimT = Table [ Plot [ Evaluate [ IDESolve [ xdot /. ? eqnparm , xvar , tn , Dozis , x0 , { t , t0 , t1 } ] ] , { t , t0 , t1 } , PlotRange { x1 , x2 } , PlotStyle { RGBColor [ T - T0 T1 - T0 , 0 , 0 ] } ] , { T , T0 , T1 , dt } ] ;

  • A képkockák együtt:

Show[Evaluate[AnimT]];

Show [ Evaluate [ AnimT ] ] ;

Amint az várható volt, az „egyensúlyi állapot” a T paraméter növelésével csökken.

  • Animáció: a dózisok nagysága változik E

    E

Most a dózisok II nagyságát változtatjuk.

Clear[T,II]; x0={{1.}}; Iparm1={T-///>///N[1]}; II0=0; II1=1; dII=(II1–II0)/8; IIn=Table[{II},{i,0,Imax}];

Clear [ T , II ] ; x0 = { { 1. } } ; Iparm1 = { T -///>/// N [ 1 ] } ; II0 = 0 ; II1 = 1 ; dII = ( II1 - II0 ) / 8 ; IIn = Table [ { II } , { i , 0 , Imax } ] ;

AnimA=Table[Plot[Evaluate[IDESolve[xdot/.eqnparm,xvar,tn/.Iparm1,Dozis,x0,{t,t0,t1}]], {t,t0,t1},PlotRange›{x1,x2},PlotStyle›{RGBColor[(II–II0/II1–II0),0,0]}],{II,II0,II1,dII}];

AnimA = Table [ Plot [ Evaluate [ IDESolve [ xdot /. ? eqnparm , xvar , tn /. ? Iparm1 , Dozis , x0 , { t , t0 , t1 } ] ] , { t , t0 , t1 } , PlotRange { x1 , x2 } , PlotStyle { RGBColor [ II - II0 II1 - II0 , 0 , 0 ] } ] , { II , II0 , II1 , dII } ] ;

  • A képkockák együtt:

A dózisok növekedése az „egyensúlyi állapot” növekedését eredményezi.

Show[Evaluate[AnimA]];

Show [ Evaluate [ AnimA ] ] ;

A periodikus megoldás létezése

Ugyanúgy mint eddig, legyen II a dózisok nagysága, t_i=iT

t i = i ? T a dózisok beadásának időpontja, T=t_(i+1)–t_i T = t i + 1 - t i . Ahhoz, hogy az x(t) x ? ( t ) megoldás periodikus legyen, szükséges és elegendő az alábbi feltételek teljesülése:

x(t_i+0)=x^_ minden t_n esetén; x(t_i+0)=x(t_i–0)+I=x^_+II, x(t_(i+1)–0)=x(t_i+0)e^(–k(t_(i+1)–t_i))=(x^_+II)e^(–kT). x ? ( t i + 0 ) = x _ minden t n esetén ; x ? ( t i + 0 ) = ? x ? ( t i - 0 ) + I = x _ + II , x ? ( t i + 1 - 0 ) = x ? ( t i + 0 ) ? ? - k ? ( t i + 1 - t i ) = ? ( x _ + II ) ? ? - k ? T . (11.2.5)

Innen már az x^_

x _ érték meghatározható:

x^_=(x^_+II)e^(–kT),
x _ = ( x _ + II ) ? ? - k ? T ,

ahonnan

x^_=(IIe^(–kT)/1–e^(–kT)).
x _ = II ? - k ? T 1 - ? - k ? T .

Az x^_+II

x _ + II értékből bármely t_i t i pillanatban jobbról indított megoldás periodikus, így azt mondhatjuk, hogy a periodikus megoldás létezése T-vel való eltolás erejéig egyértelmű. Az aszimptotikus stabilitáshoz elegendő megmutatnunk, hogy minden x(t) x ? ( t ) megoldás esetén

lim_(i›?)x(t_i–0)=x^_=(IIe^(–kT)/1–e^(–kT)).
lim i ? ? x ? ( t i - 0 ) = x _ = II ? ? - k ? T 1 - ? - k ? T .

Ennek megmutatásához az x(t_i–0)

x ? ( t i - 0 ) értéket fejezzük ki x(t_(i–1)–0) x ? ( t i - 1 - 0 ) értékkel és így tovább egészen az x(t_0) x ? ( t 0 ) kezdeti értékig. A technikai részleteket az olvasóra bízzuk.

  • Az adagolás beállítása

Az adagolás során kell a szakmai és gazdasági szempontok alapján megadott terápiás tartományhoz kell igazítani a rendszer paramétereit. Mivel a felszívódási ráta adott, ezért a dózis nagyságát és a köztük eltelt időtartamot változtathatjuk. Legyen adott a terápiás tartomány C1

C1 alsó és C2 felső határa. A feladat, hogy a rendszer periodikus megoldása ezen két érték közé kerüljön. Nyilvánvaló, hogy az II=C2–C1 II = C2 - C1 és x^_=C1 x _ = C1 egyenlőségek teljesülése ezt biztosítja. Az első dózis változtatásával a terápiás tartomány gyorsabb elérését biztosíthatjuk. A számolásokat és az ábrázolást az olvasóra bízzuk.

Az infúziós és ismételt adagolás „ekvivalenciája”

A fentiekben láttuk, hogy az egyenletes sebességű infúzióban ((11.2.2) egyenlet) és az egyenletes időközönként injekcióban ((11.2.4) rendszer) beadott gyógyszer mennyiségének változása hasonló. Az első esetben a gyógyszerszint egy aszimptotikusan stabilis egyensúlyi helyzethez közelít, a második esetben pedig aszimptotikusan periodikus. Kérdés, hogy milyen értelemben tekinthető a két rendszer ekvivalensnek, milyen paraméterek esetén kaphatunk azonos illetve hasonló terápiás eredményt.

Láttuk, hogy az impulzív rendszer megoldásánál a dózisok beadása közt eltelt idő és a dózis a felelős az ingadozás nagyságáért. Nagy időköz esetén a szint mélyen a terápiás tartomány alá eshet, amit nagy dózissal lehet ellensúlyozni, ami átmeneti túladagolást okoz. Tehát pontonkénti értelemben nem beszélhetünk ekvivalenciáról. Bizonyos korlátok közt, amikor az ugrás terápiás szempontból elfogadható, az ekvivalenciát átlagosan, integrális értelemben lehet tekinteni. Az átlagolás módszeréről részletesen Samoilenko és Perestjuk könyvében [25] olvashatunk. Alkalmazzuk ezt a módszert. Legyen x(t)

x ? ( t ) az impulzív rendszer periodikus megoldása, azaz

x(t)=((e^(kT)II)e^(–kt)/–1+e^(kT))
x ? ( t ) = ( ? k ? T ? II ) ? ? - k ? t - 1 + ? k ? T

ha 0///<///t///<///T

0 ///</// t ///</// T . Az átlagos ekvivalencia feltétele:

(I0/k)=lim_(i›?)(1/iT)?_0^(iT)x(t)dt=(?_0^Tx(t)dt/T)=(II/kT),
I0 k = lim i ? ? 1 i ? T ? ? 0 i ? T x ? ( t ) ? ? t = ? 0 T x ? ( t ) ? ? t T = II k ? T ,

ahonnan

I0=(II/T).
I0 = II T .

További kísérletek, feladatok

11.2.1. Feladat.

A gyakorlatban az adagolás ritkán egyenletes. Vizsgáljuk meg, hogy mi történik akkor, ha például a beteg reggel hatkor, délben, és este hatkor kap gyógyszert (ekkor az éjszaka folyamán 12 órán keresztül nincs újabb dózis, míg napközben hatóránként van. Segítségként, ebben az esetben

tn=Flatten[Table[24i+{6,12,18},{i,0,10}]]

tn = Flatten [ Table [ 24 ? i + { 6 , 12 , 18 } , { i , 0 , 10 } ] ]

11.2.2. Feladat.

Vizsgáljuk meg a rendszerek viselkedését, ha a felszívódás nulladrendű, vagy vegyes kinetika szerint történik. Ellenőrizzük a kísérletek eredményét számításokkal is. Nulladrendű kinetika esetén a differenciálegyenlet jobb oldala:

xdot=–kWhich[x///>///0,1,True,0]

xdot = - k ? Which [ x ///>/// 0 , 1 , True , 0 ]

Itt figyelembe vesszük, hogy az anyag véges időn belül elfogy. Vegyes kinetika esetén a differenciálegyenlet jobb oldala:

xdot=–kMin[x, K]

xdot = - k ? Min [ x , K ]