Az előző pontban vizsgált egyrekeszes modellek ugyan nem foglalkoznak a gyógyszert befogadó szervezet inhomogenitásával, de elég jól megközelítik az infúzó és injekció ismételt beadása esetén a gyógyszer mennyiségének valódi változását. Tabletták, kapszulák beadásánál ez a modell már nem alkalmazható. Ugyanis általában a bevett gyógyszer (1. rekesz) a gyomorba (nyelv alá, ..., valamilyen közbülső rekeszbe) kerülve (2. rekesz) fokozatosan oldódik ki. Onnan szívódik fel a vérbe (3. rekesz) és úgy kerül a szervezet többi részébe (újabb rekeszek). Egyszerűsítésként a szervezet bizonyos rekeszei összevonhatók. Megjegyezzük, hogy absztrakt esetekben a folyamatot leíró görbék alakjának meghatározásához az összevonás megtehető, konkrét gyógyszerek esetén azonban nem csupán a görbe alakja, hanem azok pontos viselkedése is lényeges, ezért ekkor az egyszerűsítésekkel óvatosan kell bánni. A tablettát jelentő rekesszel viszont a szervezet semmiképpen sem vonható össze. A tabletta bevételekor a neki megfelelő rekesz kezdeti értéket, impulzust kap, ami folyamatosan kiürül.

Tekintsük először a rendszer struktúráját, majd az egyes adagolási módokkal foglalkozunk.

Az első rekeszbe mint közvetítő rekeszbe kerül a gyógyszer, vagy a rekesz maga a bevett gyógyszer, aminek sebességét az

I ? ( t ) bemeneti függvény írja le. Ez lehet időben folyamatos (nem feltétlen folytonos), vagy impulzív. Folyamatos bemenet most is lényegében infúziót, illetve a szervezet valamely részébe a hatóanyag folyamatos bevitelét jelenti (bőrbe tapaszon, gyomorba szondán keresztül). Az impulzív bemenet tabletta beadást jelenthet. Az első rekeszben a hatóanyag mennyisége

[D]

x ? ( t ) . Az első közvetítő rekeszből valamilyen kioldódási kinetika szerinti

[D]

C ? ( x ? ( t ) ) sebességgel áramlik az anyag a második rekeszbe. A második rekeszből a hatóanyag felszívódik, kiürül

[D]

O ? ( y ? ( t ) , t ) sebességgel. Itt megengedjük a közvetlen időfüggést is, ami mesterséges méregtelenítésként fogható fel. Az egyszerűség kedvéért feltételezzük, hogy az első rekeszből nincs közvetlen kimenet (a beadott teljes mennyiség hasznosul) és a második rekeszbe nincs bemenet.

A rendszer alakja általános értelemben vett differenciálegyenletként írható fel. Ha a bemenet impulzív, akkor az egyenletben a Dirac-féle ? függvény szerepel, amit impulzív rendszerré írhatunk át.

Részletesen a lineáris kinetika szerinti kioldódás és kiürülés eseteivel fogalkozunk. Más kinetikák vizsgálatát az olvasóra bízzuk (lásd a feladatokat az előző fejezetben). Lineáris kinetikák esetén az alábbi speciális eseteket vizsgáljuk.

A rendszer egy dózis beadása esetén (nincs bemeneti függvény, a dózist az

x ? ( t ) kezdőértéke jelenti):

A rendszerbe állandó I0 sebességgel kerül hatóanyag:

A rendszerbe minden

t i pillanatban

[D]

I i mennyiségű hatóanyag kerül:

Egy dózis bevitele

Tekintsük most a gyógyszer mennyiségének változását egy

x0 nagyságú dózis beadása esetén. Ezt a (11.3.2) kezdetiérték-probléma írja le. A rendszer homogén lineáris, a sajátértékek

[D]

? 1 = - c ///</// 0 és

[D]

? 2 = - d ///</// 0 , ezért a zérómegoldás globálisan aszimptotikusan stabilis. A megoldás jól ismert, de a program ismerete tanulságos, ezért határozzuk meg és ábrázoljuk a megoldásokat. Tegyük fel először, hogy

[D]

c ? d .

Clear [ thsol , x0 ] ; var = { x , y } ; xydot = { - c ? x , c ? x - d ? y } ;

thsol [ t_ ] = Simplify [ FGen [ var , t ] /. ? DSolve [ ODEICGen [ xydot , { x0 , 0 } , { 0 , t } , var ] , FGen [ var , t ] , t ] [ 1 ] ]

{ ? - c ? t ? x0 , c ? ( ? - c ? t - ? - d ? t ) ? x0 - c + d }

Az FGen és ODEICGen függvények a DSolve paramétereit állítják elő a var és xydot változókból.

A grafikonon jól fogjuk látni, hogy a hatóanyag fokozatosan kerül át az első rekeszből a másodikba, majd onnan kiürül. A gyógyszer mennyisége mindkét rekeszben exponenciálisan csökken.

parm = { c › 1 , d › 0.5 , x0 › 1 } ; t0 = 0 ; t1 = 5 ;

Plot [ Evaluate [ thsol [ t ] /. ? parm ] , { t , t0 , t1 } , PlotStyle › { RGBColor [ 1 , 0 , 0 ] , RGBColor [ 0 , 0 , 1 ] } ] ;

Ha

c = d , akkor egy kétszeres sajátérték van, ezért a (11.3.2) probléma megoldása

koordináták menete hasonló az előző ábrán látottakkal. A megoldást és az ábrázolást az olvasóra bízzuk.

Folyamatos bevitel

Tekintsük most az infúziós jellegű folyamatos gyógyszerbevitelt. A bevitt anyag mennyiségének megfelelő szinten tartásához kórházi körülmények között a legmegfelelőbb az infúzió. Tegyük fel, hogy az infúzió áramlási sebessége állandó, I0. Ekkor a változást a (11.3.3) kezdetiérték-probléma írja le, ha nem adunk kezdő dózist. A megoldások formális ismerete most is hasznos lesz.

var = { x , y } ; xydot = { - c ? x + I0 , c ? x - d ? y } ;

A rendszer egyensúlyi helyzete:

Solve [ xydot ? { 0 , 0 } , { x , y } ]

{ y › I0 d , x › I0 c }

Mivel a homogén rendszer zérómegoldása globálisan aszimptotikusan stabilis, ez az egyensúlyi helyzet is az. A paraméterek és a terápiás szint ismeretében az I0 beviteli sebesség meghatározható. A rendszer megoldását az alábbiak szerint kapjuk

c ? d esetén

[D]

( c = 1 , d = 0.5 , I0 = 0.5 ) :

thsol [ t_ ] = Simplify [ FGen [ var , t ] /. ? DSolve [ ODEICGen [ xydot , { 0 , 0 } , { 0 , t } , var ] , FGen [ var , t ] , t ] [ 1 ] ]

{ I0 - ? - c ? t ? I0 c , ( c - c ? ? - d ? t + d ? ( - 1 + ? - c ? t ) ) ? I0 ( c - d ) ? d }

t0 = 0 ; t1 = 8 ; parmI = { c › 1 , d › 0.5 , I0 › 0.5 } ;

Plot [ Evaluate [ thsol [ t ] /. ? parmI ] , { t , t0 , t1 } , PlotStyle › { RGBColor [ 1 , 0 , 0 ] , RGBColor [ 0 , 0 , 1 ] } ] ;

Formálisan eltérő, de lényegében hasonló a görbék alakja a

c = d esetben is:

A számítógépes megoldást és ábrázolást az olvasóra hagyjuk.

Tablettás adagolás

Most a gyógyszert adagokban, tablettánként juttassuk be az első rekeszbe. Vizsgáljuk meg a (11.3.4) impulzív rendszer tulajdonságait. Most az egyenlő időközönkénti

( t i = i ? T ) és egyenlő adagokban

[D]

( I i = II ) való adagolás esetét tekintjük. További vizsgálatok elvégzését feladatként az olvasóra bízzuk. A rendszer alakja:

A differenciálegyenletben legyen most is

c = 1 , d = 0.5 .

var = { x , y } ; xydot = { - c ? x , c ? x - d ? y } ; parm = { c › 1 , d › 0.5 , x0 › 1 } ;

Az egységnyi adagok időegységenként követik egymást:

Clear [ T , II , x0 ] ; Imax = 50 ; Iparm = { T › 1. , II › 1 } ;

tn = Table [ i ? T , { i , 0 , Imax } ] ;

IIn = Table [ { II , 0 } , { i , 0 , Imax } ] /. ? Iparm ;

Dozis [ n_ , tn_List , x_List ] := x + IIn [ n ] ;

Egyéb adatok:

t0 = 0 ; t1 = 15 ; x1 = y1 = 0 ; x2 = 2.5 ; y2 = 3 ;

Oldjuk meg a rendszert és ábrázoljuk a megoldások koordinátáit:

x0tab = { { 0 , 0 } } ;

Sol = IDESolve [ xydot /. ? parm , var , tn /. ? Iparm , Dozis , x0tab , { t , t0 , t1 } ] ;

SolPlot [ Sol , { t , t0 , t1 } , var , PlotRange › All ] ;

Látható, hogy két impulzus között a megoldás a homogén (11.3.2) rendszer megoldása. Globálisan a megoldások átlagban megfelelnek a (11.3.3) inhomogén rendszer megoldásainak. Matematikailag ez éppen a folyamatos hatások pontszerű hatásokkal való közelítésének módszerét illusztrálja. A továbbiakban megvizsgáljuk az adagolás paramétereinek hatását a megoldások viselkedésére.

x0tab = { { 0 , 0 } } ; T1 = 0.8 ; T2 = 2 ; dT = 0.4 ;

Nyomtatásban az első és utolsó képkockákat láthatjuk.

Table [ SolPlot [ Evaluate [ IDESolve [ xydot /. ? parm , var , tn , Dozis , x0tab , { t , t0 , t1 } ] ] , { t , t0 , t1 } , var , { { PlotRange › { x1 , x2 } } , { PlotRange › { y1 , y2 } } } ] , { T , T1 , T2 , dT } ] ;

Most az első dózist a t0 pillanatban adjuk be, azaz az animáció során az

x ? ( t ) kezdő értékét változtatjuk. Nyomtatásban az első és utolsó képkockákat láthatjuk.

x0min = 0 ; x0max = 2.4 ; dx0 = .6 ;

Table [ SolPlot [ Evaluate [ IDESolve [ xydot /. ? parm , var , tn /. ? Iparm , Dozis , { { x0 , 0 } } , { t , t0 , t1 } ] ] , { t , t0 , t1 } , var , { { PlotRange › { x1 , x2 } } , { PlotRange › { y1 , y2 } } } ] , { x0 , x0min , x0max , dx0 } ] ;

Clear [ II ] ; x0tab = { { 1. , 0. } } ; IImin = 0. ; IImax = 1. ; dII = .3 ; Imax = 50 ;

IIparm = { T › N [ 1. ] } ; IIn = Table [ { II , 0. } , { i , 0 , Imax } ] ;

Nyomtatásban az első (nincs ismételt dózis) és utolsó képkockákat láthatjuk.

Table [ SolPlot [ IDESolve [ xydot /. ? parm , var , tn /. ? IIparm , Dozis , x0tab , { t , t0 , t1 } ] , { t , t0 , t1 } , var , { { PlotRange › { x1 , x2 } } , { PlotRange › { y1 , y2 } } } ] , { II , IImin , IImax , dII } ] ;

A periodikus megoldás létezéséről

Az egyrekeszes modellel kapcsolatos észrevételeink most is helytállóak. A rendszernek nincs konstans egyensúlyi állapota, de a rendszer periodikus, a megoldások korlátosak (ellenőrizendő!), ezért létezik egy globálisan aszimptotikusan stabilis periodikus megoldás. A periodikus megoldás

x ? ( t ) koordinátájának meghatározásához az egyrekeszes modellnél végzett számolások alkalmazhatók, mivel

[D]

x ? ( t ) nem függ

[D]

y ? ( t ) -től. Ezután az

[D]

y ? ( t ) koordináta meghatározható.

Kísérletek, feladatok

Vizsgáljuk meg ugyanazokat a problémákat, amelyeket már az egyrekeszes modell esetén is tekintettünk.

11.3.1. Feladat.

A gyakorlatban az adagolás ritkán egyenletes, esetleg a beteg elfelejti bevenni a gyógyszert, vagy véletlenszerűen duplán veszi be. Végezzünk kísérleteket ezekre az esetekre is. Ha például a beteg reggel hatkor, délben, és este kap gyógyszert, akkor

tn = Flatten [ Table [ 24 ? i + { 6 , 12 , 18 } , { i , 0 , 5 } ] ]

A véletlenszerű változás leírására használjuk a Random függvényt. Például

IIn = Table [ { II * Random [ Integer , { 0 , 2 } ] , 0 } , { i , 0 , 10 } ]

11.3.2. Feladat.

Vizsgáljuk meg a rendszer viselkedését, ha az első rekeszből való felszívódás vagy a második fő rekeszből való kiürülés nem elsőrendű kinetika szerint történik. Próbáljuk ellenőrizni a kísérletek eredményét számításokkal is. Emlékeztetőül, valamely az u függvényre gyakorolt hatás nulladrendű, ha u deriváltjában

k ? Which [ u ///>/// 0 , 1 , True , 0 ]

alakban jelenik meg, ahol figyelembe vesszük, hogy az anyag véges időn belül elfogy. Vegyes kinetika esetén a deriváltban megjelenő alak

k ? Min [ u , K ]

ahol K a két törvény érvényességét elválasztó küszöbérték, ami kísérleti úton ismert.

11.3.3. Feladat.

Határozzuk meg a (11.3.5) rendszerben az impulzusok paramétereit úgy, hogy

0 ///</// C1 ? y ? ( t ) ? C2 teljesüljön. Használjuk fel a periodikus megoldás adatait.