Ugrás a tartalomhoz

Tabularium oncologiae

Eckhardt Sándor dr.

Melania Kiadói Kft.

8. fejezet - VÉRKÉPZőSZERVEK

8. fejezet - VÉRKÉPZőSZERVEK

MYELOPROLIFERATIV BETEGSÉGEK (CHRONICUS ÉS ACUT MYELOID LEUKAEMIA)

A myeloid rendszer megbetegedései legtöbbször a pluripotens őssejt clonalis megbetegedései, melyeket rendszerint több sejtvonal érintettsége jellemez és gyakran acut leukaemiába transzformálódnak. A myeloproliferativ betegségek nevüket a dominálóan „túltermelt” sejtféleségről kapták. Myelodysplasiára a poiesis ineffectivitása miatt kialakuló cytopenia jellemző. Acut leukaemiákat az éretlen sejtek csontvelői felszaporodása és/vagy perifériás megjelenése jellemzi.

A csontvelő malignus betegségeinek WHO osztályozása

8.1. táblázat -

Chronicus myeloproliferativ betegségek (MPD)Myelodysplasiás és myeloproliferativ jellegzetességű betegségek (MDS/MPD)Myelodysplasiás syndroma (MDS)Acut myeloid leukaemia (AML)
Chronicus myeloid leukaemia (CML) (Philadelphia chromosoma és/vagy BCR/ABL+)Chronicus myelomonocytás leukaemia (CMML)Refractaer anaemia sideroblastok nélkül (RA) Gyűrűs sideroblastokkal (RAS)Acut myeloid leukaemia típusos – t(15,17),chromosoma translocatiókkal – t(8;21), AML/ETO PML/RARA – 11q23 (MLL) – inv(16), t(16;16), CBFβ abnormalitás
Chronicus neutrophil leukaemia (CNL)Atypusos chronicus myeloid leukaemia (aCML)Refractaer cytopenia több sejtvonal dysplasiájávalAcut myeloid leukaemia három sejtvonal érintettséggel – Megelőző MDS nélkül – MDS után
Chronicus eosinophil leukaemia/hypereosinophiliás sy. (HES)Juvenilis myelomonocytás leukaemia (JMML)Refractaer anaemia (cytopenia) blast szaporulattal (5-20%) (RAEB)(chemo és/vagy sugár) Kezeléssel kapcsolatos MDS/AML – Alkyláló kezelés – Topoisomerasegátló terápia – Egyéb kezelés után kialakuló AML/MDS
Chronicus idiopathiás myelofibrosis (MF) 5q- syndromaFentiek szerint nem osztályozható AML (FAB-hoz hasonló morphologia osztályozás) – Minimálisan differenciált AML – AML érés jelei nélkül – AML érés jeleivel – Acut myelomonocytás leukaemia (AMML) – Acut monocytás leukaemia (AMoL) – Acut erythroleukaemia (AEL) – Acut megakaryocyta leukaemia (AMegL) – Acut basophil leukaemia (ABaL) – Acut panmyelosis myelofibrosissal (AMF)
Polycythaaemia vera (PV) Nem osztályozható MDSAcut biphenotypusu leukaemiák
Essentialis thrombocythaemia (ET)   
Nem osztályozható MPD   


Polycythaemia vera

Tünetek

Fejfájás, szédülés, zavartság, lethargia, mozgászavarok, fürdés után jelentkező viszketés, thrombosis, vérzés

Fizikális status:Splenomegalia

Vérkép:Legtöbbször pancytosis, eosinophilia, basophilia, magas GAPA

Csontvelő:„Panmyelosis” (Kelemen Endre), berlini kék negativitás

Diagnózis

8.2. táblázat -

 A. KritériumB. Kritérium
1.Teljes vvs volumen (TRCV) ≥normál+25% vagy ffi >36, nők >32 ml/tskg vagy haematocrit ffiakban >60, nőkben >56%Leukocytosis (≥12 000) vagy neutrophilia (≥10 000, dohányzókban ≥12 500)
2.Arteriás O2 saturatio ≥92% vagy secundaer erythrocytosis hiányaThrombocytosis (thr ≥400 000)
3.SplenomegaliaGAPA score magas (>100) vagy UH-val, ill. izotóp vizsgálattal igazolt splenomegalia
4.Clonalis marker (pl. chromosoma eltérés)Serum B12-vitamin szint >900 pg/ml, UBBC >900 pg/ml vagy spontán BFU-E képzés vagy csökkent serum erythropoietin szint


A diagnózis felállítható, ha A1, A2, A3 igazolható, ill. A3 hiányában két B kritérium megléte esetén (PV Study Group, 1975)

A1, A2 és A3 vagy A4 vagy két B kritérium teljesül (Pearson, 1996)

A mindennapi gyakorlat legértékesebb leletei: pancytosis basophiliával, eosinophiliával, splenomegalia, normális O2 saturatio

Differenciáldiagnózis

Isolált erythrocytosisok

Congenitalis és familiaris esetek. (Hg-pathia, amputált erythropoetin receptor)

Hypoxiás polyglobulia (se erythropoietin physiologiás okból↑) cardiorespiratoricus betegségek, AV shunt-ök.

Paraneoplasticus erythrocytosisok (inappropriate erythropoietin↑) hepatoma, kisagyi tumorok, myoma stb.

Stress polyglobulia

Exsiccosis, diuretikus terápia (plasma volumen↓)

Egyéb, ill. kevert esetek (dohányzás, sleep apnoe sy. stb.)

Más myeloproliferativ betegség

Szövődmények

Thrombosisok (végtagok, coronariák, agyi erek, hasi venák)

Vérzések

Kezelés

8.3. táblázat -

 AdagolásIndikációk/előnyökVeszélyek/hátrányokNB
Venasectio250-500 ml naponta-másnaponta 45%-os hematocritigGyors hatásCsak a hematocritot csökkenti a thrombocytosist fokozhatjaVashiányt nem szabad korrigálni
CytostaticumHydroxyurea (Litalir) (napi 500-1500 mg) vagy busulphan (Myleran) (napi 2-4 mg)Jelentős thrombocytosis, splenomegalia és/vagy magas LDH eseténAnaemia Neutropenia Thrombocytopenia Leukaemogen(?)HU: ulcus crurist okozhat
Izotóp phosphor (P32)Egyszeri kezelésRosszul kooperáló, ill. nehezen ellenőrizhető betegeknélKevés helyen alkalmazható leukaemogenFogamzásképes korban nem alkalmazható
InterferonHeti 3x3 ME sc.Terheseknek is adható a pruritust csökkenthetiDrága Lassan hat Sok mellékhatása vanHatása lassú (és bizonytalan)


A kezelés célja a haematocrit normalizálása, illetve a pancytosis korrekciója.

Lefolyás

Myelofibrosisba (~20%) transformálódhat (un. postpolycythaemiás myeloid metaplasia /PPMM/)

Pancytopenia („spent” fázis)

Acut leukaemia alakulhat ki (⟨10%)

Essentialis thrombocythaemia

Panaszok, tünetek

Vasomotor tünetek (fejfájás, erythromelalgia, acrocyanosis stb.)

Thrombosisok

Lehet első tünet, de a legfontosabb szövődmény is

Szokatlan lokalizáció (hasi erek, arteriás thrombosis, ujj gangraenák

Vérzések

Különösen magas thrombocyta szám és aggregatio gátlóval kezelteken

Diagnózis

Thrombocytosis (≥600 000, 400 000) ha annak más oka nincs

Kizárandók

Reaktív thrombocytosisok

Gyulladásos betegségek (Crohn betegség, colitis ulcerosa, RA stb.)

Infekciók

Postsplenectomiás állapot

Más myeloproliferativ, illetve dysplasiás betegségek (PV, CML, AMMM, 5q-)

Kezelés

8.4. táblázat -

Életkor (év)Thrombosis az anamnesisbenThrombocyta (G/l)Cardiovas cularis rizikó (hypertonia, diabetes, obesitas, hyperlipaemia, dohányzás)Rizikó csoportJavasolt kezelésA kezelés veszélyei
⟨40  KisPanaszmentes: – Vasomotor tünetek: ASA– GI vérzés
40-60>1,5KöztesASAGI vérzés
     InterferonSok mellékhatás
  >1,5 Cytostaticum (Litalir)Bőr (boka körüli) és nyálkahártya fekélyek
>60 és/vagy +   FokozottCytostaticum (Litalir, Myleran) 


A kezelés célja a thrombocyta szám normalizálása

Myelofibrosis

Panaszok
Hypermetabolismus (fogyás, fáradtság).
Hepatosplenomegaliával összefüggő panaszok (lép infarctus, portalis hypertensio, ascites, nyomási tünetek).

Diagnózis

Legtöbbször massiv splenomegalia.

Leukoerythroblastos vérkép (balratólt qualitativ vérkép, magvas vvs-k, dacryocyták).

Csontvelői fibrosis, ami az aspiratiót nehezíti, biopsziás anyagon igazolható.

Kezelés

Tünetmentes esetben – observatio.

Anaemia, súlyos (⟨10-20 G/l), ill. vérzéssel járó thrombocytopenia esetén – transfusio.

Panaszokat okozó splenomegalia esetén – hydroxyurea, lép irradiatio.

A splenectomia és a csontvelőátültetés gyakran eredménytelen és veszélyes beavatkozások.

Chronicus myeloid leukaemia

Diagnózis

Tünetek
Egyre gyakrabban panaszmentes betegnél végzett vérkép vizsgálatnál de rül ki
Anaemiás panaszok
Splenomegaliával összefüggő panaszok (tompa léptáji fájdalom, infarctus)
Hypermetabolismus: fogyás, hőemelkedés
Vérzések
Vérkép
Leukocytosis, balratólt vérkép, eosinophilia, basophilia
Leggyakrabban anaemia, sokszor thrombocytosis, alacsony GAPA score, hyperuricaemia
Genetika

t(9;22) (92-95%), bcr/abl (95-98%) pozitivitas

Lefolyás

A betegség az esetek >90%-ban cytostaticummal kontrollálható chronicus békés fázissal kezdődik, mely átlagosan 4-6 év évig tart.

Ezt (gyakran) egy accelerált fázis követi, melyre láz, fogyás, a splenomegalia fokozódása, a vérkép romlása (fvs szám emelkedés, anaemia, thrombocytopenia), esetleg további chromosoma abnormalitások megjelenése jellemző.

A transzformáció végállomása a heveny (myeloid vagy lymphoid) leukaemiához hasonló blastos fázis, mely legtöbbször heteken belül halálos.

Kezelés

8.5. táblázat -

TerápiaNapi adagHatékonyság (remissio)MellékhatásokTúlélés (év)Javasolt kezelésVeszélye/korlátok
Busulphan (BS) (Myleran)(8-)4-2 mg ~fvs számHaematologiaiRitkán tüdőfibrosis, bőr pigmentatio, amenorrhoea, igen ritkán csontvelő aplasia4-5 évIFN és HU mellékhatás esetén 
Hydroxyurea (HU) (Litalir)30-50 mg/kgHaematologiaiNyálkahártya és bőr (boka körüli) ulceratio, ritkán scleroderma szerű elváltozások Idős betegek (>60 év) 
Interferonok (INF) α-2a (Roferon) α-2b (Intron-A)3-5 ME/m2Cytogenetikai CCR: 5-25%Influenza szerű tünetek, fogyás, cachexia, autoimmun betegségek, depressio stb.+20 hónap35-60 évesek és 35 évnél fiatalabbak, akiknek nincs testvér donorukA betegek
őssejtátültetés (alloBMT) MolekulárisInfekciók Graft versus host reakció (GVHD) Venoocclusiv betegség (VOD) stb.Gyógyulás (~50%)Identikus donor esetén: minden ⟨35 éves beteg 35-60 év INF rezisztens nagy rizikó eseténÉletkori limit és donor hiányában az esetek ~15%-ában kivitelezhető, magas mortalitas és morbiditas (GVHD)
STI-571 CytogenetikaiHányinger, hányás, folyadék retentio, bőr kiütések, hepatotoxicitas?Vs drug of choiceMég nem törzskönyvezett gyógyszer Magyarországon


Acut myeloid leukaemiák (AML)

A betegség tünetei

Cytopenia következményei

Anaemia
Láz
Vérzés

Blastosis következményei

Csontfájdalom
Tumoros proliferatio (chloroma, gingiva hyperplasia, here tumor, meningealis leukaemia)

Diagnózis

⟩20% blast a csontvelőben és/vagy a peripherián

Az AML klinikai szempontú felosztása

8.6. táblázat -

 Valódi de novo leukaemiaSecundaer (MDS-related) leukaemia
A betegek életkoraFiatalok (⟨50 év)Idősek (⟩60 év)
AnamnesisHeveny kezdetMegelőző cytopenia (MDS) Megelőző cytostaticus kezelés
MorphologiaEgy vonalas (pl.: granulocyta) betegségTöbb sejtvonalat érintő abnormalitás
GenetikaKiegyensúlyozott eltérések (translocatiók)Számbeli (numericus) aberratiók
GyógyíthatóságGyakran sikeres (chemocurabilis)Legtöbbször sikertelen (palliativ, supportiv kezelések)


Az AML cytostaticus kezelésének alapelvei

Indukciós kezelésben legjobb eredmények a cytosin arabinosidés valamely anthracyclin kombinációjával érhetők el.

A postremissiós kezelésben a több grammos (2x3 g/nap 3-4 napig) cytosin arabinosid adása rutin.

Fenntartó kezelésnek nincs jelentősége.

A heveny promyelocyta leukaemiát egy A vitamin analóg (Vesanoid) és anthracyclinkombinációjával kell kezelni.

Az idős betegek kezelését chromosoma eltéréseiktől, egyéb betegségeiktől és általános állapotuktól függően tervezzük.

Rossz prognózisú genetikai eltérések (numericus aberratiók) a remissióba került beteg allogén transplantatiójától remélhetünk.

A cytostaticus kezelés csak adequat antimicrobás és haemotherapia esetén lehet sikeres.

Lymphoid leukaemiák

Chronicus lymphoid leukaemia

Diagnózis

Perifériás lymphocytosis (>5 G/l érett lymphocyta legalább 4 héten át)

Csontvelői lymphocytosis (>30% lymphocyta a nem sejtszegény csontvelőben)

A lymphocyták B sejt marker (CD19,20,23) és CD5 (pan-T) pozitívak

A betegség stádiumai és prognózisa

8.7. táblázat -

 Rai    Binet  
 0I IIIIVABC
Lymphocytosis++++++++
Lymphadenomegalia-++/–+/–+/–≤2 helyen↑≥3 helyen↑ 
Hepatosplenomegalia-       
Anaemia hyporegenerativa-  ++/–  hb⟨10 g% vagy thrombocyta ⟨100 G/l
Thrombocytopenia hyporegenerativa-   +   
Rizikó csoportKisKözepes Nagy    
Prognózis>12 év8,5 év6 év1,5 év1,5 év≈normál7 év2 év


Indokolt a kezelés, ha a betegnek:
  • Van B tünete (fogyás, láz, éjszakai izzadás)

  • Cytopeniája (ITP és AIHA esetén steroid)

  • Panaszokat okozó nyirokcsomó és/vagy lép nagyobbodás

  • Gyorsan (⟨12 hó) duplázódó vagy jelentős (>150 G/L) lymphocytosisa van

Egyéb esetekben csak observatio (watch and wait)

Szövődmények
  • Allergiás jelenségek, gyakran autoimmun cytopeniák

  • Infekciók (a betegséggel együtt járó és/vagy terápia okozta immunsuppressio)

Kezelés
  • Chlorambucil (Leukeran)folyamatosan kis adagban (0,07 mg/kg/nap)fvs. számtól függően

    Havonta 1-3 nap alatt 0,7 mg/kg
    Vagy Cyclophosphamid (Cytoxan, Endoxan)hasonló elvek szerint
  • Fludarabine (Fludara) 25 mg/m2/nap 3-5 napig havonta 4-6-szor

  • Kombinált cytostaticus kezelés:miniCHOP, Cy+Fludarastb.

  • Szövődmények kezelése(steroid, iv. immunglobulin, antibiotikum stb.)

Hairy cell leukaemia

Diagnózis

Gyakrabban pancytopeniával, monocyták hiányával, ritkán leukocytosissal jár

A csontvelő aspiratiója gyakran sikertelen (punctio sicca)

A peripheria és a csontvelő jellegzetes sejttípusa a tartarat rezisztens acid phosphatase pozitív CD5-, de CD11c, CD25 és CD 103 pozitív B sejt MGG-s keneteken finom cytoplasma nyúlványos hajas vagy tüskés sejt

Splenomegalia legtöbbször nyirokcsomó megnagyobbodás nélkül

Kezelés

Chlorodeoxyadenosin (cladribin, Leustatin) 5-7 napos egyetlen ciklusú kezelés

Nem reagálókon reindukció majd/vagy interferon vagy pentostatin

Kivételes esetekben (hypersplenia) splenectomia

Acut lymphoid leukaemia

Tünetei, diagnózisa lényegében nem különbözik az AML-től. Eltérő klinikai jellegzetessége központi idegrendszeri (miningeális) és herékre terjedés gyakorisága.

Az ALL WHO klasszifikációja

B precursor sejtes ALL t(9;22), t(v;11q23), t(1;19), t(12;21)

T precursor sejtes ALL

Burkitt típusú (érett B sejtes) ALL

Kezelés

A Burkitt típusú (L3) leukaemia kivételével azonos az indukciós kezelés

8.8. táblázat -

1,4 mg/m2 (nem több, mint 2 mg) Vincristin iv.1., 8., 15. és 22. napon
60 mg/m2 Daunorubicin lassú iv. infusióban1., 8., 15. és 22. napon
60 mg/m2 Prednisolon p.o.1-28. napon
10000 E L-asparaginase im.16-28. napon
12,5 Methotrexat intrathecalisan21. napon


Az indukció eredményességétől, az esetleges komplikációktól és egyes altípusok függően a további kezelések (intensificatio/consolidatio) eltérően alakulnak, majd 2 évig tartó fenntartó methotrexat/6-mercaptopurinkezelés következik.