Nyirkos Péter dr. (2005)
Melania Kiadói Kft.
Az anticoagulánsok különböző véralvadási faktorokat befolyásolva fejtik ki hatásaikat. Az ellenőrző vizsgálatok során azonban leginkább a VII. faktort mérik.
A VII. faktor szintje az első két napban lecsökken a terápiás szintre, bár a valós terápiás hatás csak 5-7 nap múltán fejlődik ki. Éppen ezért, amikor azonnali anticoaguláns kezelésre van szükség, akkor heparint és warfarint kell adni együttesen.
A heparin adását akkor lehet abbahagyni, amikor a warfarin vérszintje már két napja a terápiás értéken van.
A kezdő warfarin adag megválasztásánál két alternatíva alapján dönthetünk
Akut thrombosisos esetnél adjuk a heparint három napon át 10 mg warfarinnal (időskorú, kis testű, illetve májkárosodásban szenvedő betegeknél 5 mg-al). A 4. napon ki kell számolni a warfarin fenntartó adagját INR meghatározással, mellyel megadható a warfarin adagolása a 4., 5. és 6. napokon.
Különösen járóbeteg rendelőkben javasolt a kezelést a becsült fenntartó adaggal kezdeni (3-6 mg/nap kortól, a máj állapotától, étkezési szokásoktól stb. függően).
Járóbeteg ellátásban a kisebb kezdő adag (5 mg) is biztonságos, mert nem csökkenti olyan gyorsan a természetes anticoaguláns protein C koncentrációját, mint a 10 mg-os adag. A warfarin terápia során ritkán előforduló bőrnecrosis kockázata alacsonyabb, ha kisebb kezdő adagokkal indulnak. Az anticoagulatios hatás kialakulása nem igényel jelentősen hosszabb időt, mint a fenti magasabb adagok esetén.
1.15. táblázat - Az anticoaguláns kezelés megkezdése, fenntartása illetve beállításanormál testméretű, egészséges felnőttek esetén az INR értékek alapján történik (cél: INR=2.0–3.0) ha nem áll fenn az anticoaguláns adagolását módosító egyéb betegség vagy gyógyszerelés. Az anticoaguláns kezelésre adott reakciók azonban egyénenként különböznek és beállításuk is egyéni mérlegelést igényel az ismételt INR eredmények alapján (forrás: Andrew és mtsai. 1994 valamint Dartnell és mtsai. 1995).
| Nap | INR | Adag1) |
|---|---|---|
| ||
| 1 | - | 10 -52) |
| 2 | - | 10 (5) |
| 3 | < 2,0 | 10 (5) |
| 2,0–2,4 | 5 (2,5) | |
| 2,5–2,9 | 3 (1,5) | |
| 3,0–3,4 | 2,5 (egy nap szünettel, vagy 1,5) | |
| 3,5–4,0 | 1,5 (egy nap szünet) | |
| > 4,0 | Egy nap szünet (egy nap szünet) | |
| 4–6 | < 1,4 | 10 (5) |
| 1,4–1,9 | 7,5 (3) | |
| 2,0–2,4 | 5 (2,5) | |
| 2,5–2,9 | 4,5 (1,5) | |
| 3,0–3,9 | 3 (1,5) | |
| 4,0–4,5 | Egy nap szünet, majd 1,5 mg (Egy nap szünet, majd 1,5 mg) | |
| > 4,5 | 2 nap szünet, majd 1,5 mg (2 nap szünet, majd 1,5 mg) | |
| 7– | 1,1–1,4 | Az adag emelése 20%-al |
| 1,5–1,9 | Az adag emelése 10%-al | |
| 2,0–3,0 | Ugyanaz a heti adag | |
| 3,1–4,0 | A heti adag csökkentése 10%-al | |
| > 4,5 | Szünet, amíg az INR < 4.5, majd folytatás 20%-al csökkentett adaggal | |
Gyanták (cholestyramin, colestipol) gátolják a per os anticoagulánsok felszívódását.
Acetylsalicylsavval (ASA) együttadva a vérzés kockázata fokozódik, az ASA thrombocyta funkcióra gyakorolt ireverzibilis hatása miatt; az egyéb nem szteroid gyulladáscsökkentők hatása reverzibilis, ezért ezeket lehet együtt szedni. Az ASA általában ellenjavallt a warfarin kezelés közben, de bizonyos helyzetekben, ha intenzív anticoagulatios hatás elérése a cél (billentyű prothesisek, az anticoaguláns terápia alatt is visszatérő pulmonalis embolisatio), a két készítményt alkalmazzák együttesen is.
Az enzim indukció és gátlás, illetve a plazmafehérje kötődés különféle kölcsönhatásokat okozhat, amelyek miatt a véralvadásgátlás terápiás szintjét folyamatosan figyelni kell. Az alábbiakban felsoroljuk az antocoaguláns kezelést leggyakrabban befolyásoló gyógyszereket és betegségeket.
Aszpirin (thrombocyta aggregatio gátlása)
Nagy mennyiségű alkohol átmeneti fogyasztása
Allopurinol
Chinidin, amiodaron
Clofibrat, gemfibrozil és egyes statinok
Metronidazol és bizonyos egyéb antibiotikumok a kezelendő betegséggel együtt.
Tamoxifen, toremifen
Trimethoprim-sulfamethoxazol, széles spektrumú antibiotikumok, miconazol
Fertőzések, traumák, májbetegség, szívelégtelenség, felszívódási zavar, legyengült szervezet, időkorú betegek.
Mélyvénás thrombosis, illetve egyes esetekben annak megelőzése (Lásd: ebm00109)
Pulmonalis embolia
Pitvarfibrillatio válogatott eseteiben (Lásd: ebm00061) .
Cardioversio, amikor a pitvarlebegés már több mint két napja tart
Billentyű prothesis (Lásd: ebm00097)
Mitralis stenosis
Acut (elülső fali) myocardialis infarctus (3 hónap)
Súlyos szívelégtelenség
TIA egyes esetekben, ha az aspirin (dipyridamol) nem bizonyult elég hatékonynak (Lásd: ebm00762)
Öröletes thrombosis hajlam, vagy korábban már előfordult thrombosis (Lásd: ebm00107)
Progressiv stroke, (Lásd: ebm00762) instabil angina pectoris esetén (Lásd: ebm00078) illetve mélyvénás thrombosis megelőzésére kis molekulasúlyú heparint alkalmazunk. A mélyvénás thrombosis hossztúávú megelőzésére a heparin helyettesíthető warfarinnal.
Nemrégiben lezajlott súlyos stroke (kivéve, ha ez az indicatio!) (Lásd: ebm00759)
Nem megfelelően beállított hypertonia
Májcirrhosis, oesophagus varix
Nemrégiben előfordult colitis ulcerosa, gastrointestinalis daganat
Terhesség: A kockázat a 6-12. hetekben a legfokozottabb. Ezen időszak után már nincs abszolút ellenjavallat. A warfarin terápia alatt nem szabad teherbe esni.
Vérzési hajlam; thrombocytopenia
Ha a beteg nem együttműködő (pl.: alkoholizmus, dementia)
Időskorú betegek: hajlamosak az elesésre.
A fenti javaslatok nem foglalkoznak a véralvadásgátló kezelés intenzitásával, amely azonban döntő hatással van a szövődmények kialakulására.
Visszatérő thromboembolia esetén a a kezelés időtartama rövidebb lehet, mint a fent felsoroltak, amennyiben egyértelmű hajlamosító tényezők ismeretesek: sebészeti beavatkozás, trauma, szülés, ágyhoz kötöttség stb. Ha nincs hajlamosító tényező, akkor a kezelés hosszantartó (vagy akár az egész élet során folytatandó).
1.16. táblázat - A véralvadásgátló kezelés időtartamát egyénileg kell maghatározni a beteg egyéb betegségeinek kezelésére alkalmazott terápia várható sikerességének, a beteg életkorának függvényében, valamint döntő tényezőként a thromoembolia recidivájának valószínűsége alapján.
| Terápiás javallatok | A kezelés időtartama |
|---|---|
| Az első thrombosisos epizód, illetve átmeneti vagy módosítható hajlamosító tényező (sebészeti beavatkozás, trauma, ágyhoz kötöttség, estrogen kezelés). | 3-6 hónap |
| Az első thrombosisos epizód, hajlamosító tényező nélkül | minimum 6 hónap |
| Rákos beteg első thrombosisos epizódja, illetve olyan betegek esetén, akiknél cardiolipin antitestes véralvadási rendellenesség, homozigóta V. alvadási faktor Leiden mutáció vagy prothrombin génmutáció fordul elő. | 12 hónaptól élethosszig |
| Visszatérő thrombosis hajlamosító tényező nélkül, illetve fokozott véralvadási készséggel együttesen. | Élethosszig |
Lásd a táblázatot (1.17. táblázat - Terápiás INR tartomány) .
A billentyű prothesises betegeknél (különösen mitrális billentyű beültetés esetén) intenzív terápia javasolt (INR: 4,5–3). Ilyen esetekben a másik kezelési lehetőség a normál terápia (INR 3–2) és napi 100 mg aspirin együttes alkalmazása.
Intenzív terápia javasolt pulmonalis embolia, illetve térd felett kialakult vénás thrombosis kezelésének megkezdésekor.
Visszatérő vénás thrombosis esetén az intenzív terápiás szintet hosszútávon kell alkalmazni.
Pitvarfibrillatio esetén normál terápiás szint elegendő (Táblázat (Lásd: 1.17. táblázat - Terápiás INR tartomány) ). A kisebb kockázatnak kitett betegek (akiknél áll fenn szívelégtelenség, billentyűhiba, illetve anamnesisben szereplő embolia) hagyományosan alacsonyabb intenzitású kezelésben részesülnek, de ennek hatékonysága még nincs meghatározva.A kis kockázatú betegek warfarin helyett aspirinnal kezelhetők (Lásd: ebm00061) .
1.17. táblázat - Terápiás INR tartomány
| Javallat | INR tartomány |
|---|---|
| Vénás thrombosis vagy pulmonalis embolia megelőzése illetve kezelése | 2,0–3,0 |
| Szisztémás embolia megelőzése | |
| 2,0–3,0 |
| 2,5–3,5 |
A terápia megkezdésével, fenntartásával és korrekciójával kapcsolatos adatokat lásd a Táblázatban (1.15. táblázat - Az anticoaguláns kezelés megkezdése, fenntartása illetve beállításanormál testméretű, egészséges felnőttek esetén az INR értékek alapján történik (cél: INR=2.0–3.0) ha nem áll fenn az anticoaguláns adagolását módosító egyéb betegség vagy gyógyszerelés. Az anticoaguláns kezelésre adott reakciók azonban egyénenként különböznek és beállításuk is egyéni mérlegelést igényel az ismételt INR eredmények alapján (forrás: Andrew és mtsai. 1994 valamint Dartnell és mtsai. 1995).) .
Először 2–3 naponta, majd hetente egyszer a steady-state terápiás szint eléréséig.
Később 1-2 havonta, kivétel, ha új gyógyszerrel egészül ki a kezelés, vagy amennyiben a beteg gyógyszerelésében illetve egészségi állapotában jelentős változás áll be. Olyan helyzetekben, amikor a májfunkció megváltozik, kontrolllvizsgálat szükséges. Az étrend K-vitamin tartalma nem változhat jelentős mértékben.
Ha a terápia indíkációja szempontjából fontos, akkor a warfarin mellé átmenetileg kis molekulasúlyú heparint kell adni, amennyiben a kezelési szint nem tartható fenn; friss pulmonalis embolia és mitralis billentyű prothesis.
Sebészeti beavatkozások vagy biopsziák idején gyakran csökkenteni kell az adagot (a terápiás INR tartomány felső határa ilyenkor 1,5 körül van) a beavatkozás nagyságrendjének, illetve az anticoaguláns terápia indikációjának függvényében. A beutalón fel kell tüntetni a véralvadásgátló kezelés indikációját, valamint az adag csökkentésének lehetőségét, illetve módját. Az adag csökkentése nem szükséges, ha a vérzéscsillapítás könnyen megoldható, pl.: foghúzás.
Nagyobb beavatkozások esetén a warfarin adását 4 nappal az operáció előtt fel kell függeszteni, aminek eredményeként az INR szint legyen < 1,5 az operáció alatt . Ha nagy a thrombosis kockázata, akkor a műtét után kis molekulasúlyú heparint kell adni terápiás dózisban.
Warfarin kezelés előre ütemezett műtétek, illetve endoszkópos biopsziák esetén
Az INR értéket egy héttel a tervezett operáció előtt meg kell határozni.
Mérlegelni kell, hogy szükség van-e az anticoaguláns kezelés megszakítására (lásd fent).
Ha az anticoaguláns kezelés megszakítására van szükség, akkor 1-5 nappal a műtét előtt abba kell hagyni a warfarin adását.
Az olyan betegek esetén, akiknél különösen nagy a thromboembolia kockázata, terápiás adagban kis molekulasúlyú heparint kell adni. A heparin hatását Fxa gátlás méréssel kell figyelni, ahol a terápiás céltartomány 0,3–0,7 anti-Fxa aktivitási egység/ml.
A warfarin terápia felfüggesztésének időtartama az INR értéktől függ. A warfarin adásának felfüggesztése az operáció előtt:
5 nappal előtte, ha az INR > 4
3–4 nappal előtte, ha az INR = 3–4
2 nappal előtte, ha az INR = 2–3.
Az INR értéket a nagyobb műtét előtti este kell meghatározni. Ha az érték nagyobb, mint 1,8, akkor 0,5–1,0 mg phytomenadiont (K-vitamint) kell beadni.
Az operáció napján mérlegelni kell, hogy szükséges-e nem frakcionált heparin infúzió, vagy kis molekulasúlyú heparin adása preventiv dózisban.
Ha a beteg subcután heparint kapott, akkor folytassuk a kezelést még 5-7 napig párhuzamosan a warfarin terápiával.
Kisebb műtétek után a fenntartó adaggal kezdjük meg a warfarin kezelést, az operáció napjának estéjén, nagyobb beavatkozás után pedig akkor, ha a beteg már szájon át táplálható.
Billentyű prothesises betegek anticoaguláns kezelését nem szabad megszakítani, illetve az adagot nem szabad csökkenteni!
Terhesség esetén legalább az első trimeszterben heparint kell alkalmazni. A második és a harmadik trimeszterben, ha feltétlenül szükséges, adható warfarin is, különösen billentyű prothesises betegeknek. A warfarin teratogén hatású. Használata országonként változó. Szülés előtt a warfarint heparinnal kell helyettesíteni.
A leggyakoribb ok (30%) a túl kis adag (az INR a terápiás szint alatt van).
A daganatos megbetegedések olyan mértékben hajlamosítanak a thrombosisra, hogy ilyen esetekben a warfarin hatástalan. Ilyenkor a beteget kis molekulasúlyú heparin nap két injekciójával kell kezelni.
Az antiphospholipid antitest syndroma nem reagál a warfarin-kezelésre.
Látszólag ok nélkül kialakuló vagy nagy valószínűséggel visszatérő idiopathiás thrombosis. Ennek oka antiphospholipid antitest syndroma vagy daganatos megbetegedés lehet. Ilyen esetekben warfarin helyett kis molekulasúlyú heparin adható.
A vérzés kockázata legalább ötszörös a warfarin terápia alatt. Ez a kockázat a terápia kezdetén a legkifejezettebb.
A vérzés kockázatát fokozó tényezők: intenzív terápia, időskor, egyéb betegségek, gastrointestinális vérzést okozó gyógyszerek.
Amikor a véralvadásgátló kezelés javallata relatív (pl.: benignus pitvarfibrillatio embolia nélkül), akkor a kezelési szint a terápiás tartomány felső határán tartható.
Az anticoagulánsok nem hatékonyak az acut ischaemiás stroke kiújulásának megelőzésére, ha nem áll fenn pitvarfibrillatio.
A számítógépesített anticoaguláns terápia beállítás javítja a véralvadásgátlás minőségét, csökkenti a vérzések számát, valamint a kezelés egyéb mellékhatásait.
Hivatkozások 1
[1]Routledge PA, Davies DM, Bell SM et al. Predicting a patient's warfarin requirements. Lancet 1977;2:854-5
[2]Koudstaal P. Anticoagulants for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient ischaemic attacks. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Library number: CD000185. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002. Oxford: Update Software. Updated frequently.
[3]EAFT Study Group. Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993;342:1255-1262
[4]Koudstaal P. Anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient ischaemic attacks. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Library number: CD000187. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002. Oxford: Update Software. Updated frequently.
[5]Lip GYH, Gibbs CR. Anticoagulation for heart failure in sinus rhythm. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Library number: CD003336. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002. Oxford: Update Software. Updated frequently
[6]Liu M, Counsell, Sanderlock P. Anticoagulants for preventing recurrence following ischaemic stroke or transient ischaemic attack. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Library number: CD000248. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002. Oxford: Update Software. Updated frequently.
[7]Chatellier G, Colombet I, Degoulet P. An overview of the effect of computer-assisted management of anticoagulant therapy on the quality of anticoagulation. International Journal of Medical Informatics 1998;49: 311-320.
[8]The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (University of York), Database no.: DARE-984008. In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update Software